1.1藥品簡介：

中文通用名：恩格列凈

英文名：Empagliflozin

分子式：C23H27ClO7

分子量：450.91

CAS：864070-44-0

化學名稱：D-Glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3furanyl]oxy]phenyl]m ethyl]phenyl]-, (1S).1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯

BCS分類：3類

適應癥：

1）中國：配合飲食控制和運動，用于治療2型糖尿?。簡嗡幹委?、與鹽酸二甲雙胍聯合使用，或與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用。

2）EMA：配合飲食控制和運動，用于 2 型糖尿病患者的血糖控制：單藥治療或與其他糖尿病藥物聯合使用。

3）FDA：①配合飲食控制和運動，用于 2 型糖尿病患者的血糖控制；②降低成人 2 型糖尿病和心血管疾病患者心血管死亡的風險。

劑型規格：片劑，10mg、25mg。

用法用量：推薦劑量是早晨 10mg，每日一次，空腹或進食后給藥。在耐受歐唐靜的患者中，劑量可以增加至25mg。

1.2、醫保情況：

國家醫保乙類

1.3 主要不良反應：

1）低血壓

2）酮癥酸中毒

3）急性腎損傷及腎功能損害

4）尿膿毒癥和腎盂腎炎

5）合用胰島素和胰島素分泌促進劑相關低血糖

6）生殖器真菌感染

7）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高

1.4 原研藥物的基本情況：

恩格列凈最初由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研發，后期和禮來(Eli-Lilly)聯合開發，由勃林格殷格翰申請上市，其上市的產品可認定為原研產品。

1.5 申報品種的注冊分類：

國內已有原研產品上市，按四類申報。

國際糖尿病聯盟2011 年的統計數據顯示，全球估計有3.662 億糖尿病患者，每10 秒鐘就有3 人新診斷為糖尿病，按照這個增長速度，估計到2030 年，糖尿病患病人數將達到4.38 億。糖尿病及其并發癥將成為家庭和社會的嚴重經濟負擔。一項為期20 年的糖尿病前瞻性研究報告指出，初發糖尿病人良好的血糖控制可以減少患糖尿病并發癥的風險。目前的降糖藥物，發揮生物效能多與胰島素有關，但隨著病程的延長，胰島細胞進行性衰竭，胰島素抵抗增強，降糖藥物降糖效能會減弱，同時因降糖藥物的副作用例如腹脹、惡心、水腫、體重增加和低血糖等使得糖尿病患者血糖控制不佳。因此，開發不良反應小、安全性高的新型降糖藥物變得非常有意義。

除了肝臟外，腎臟也是糖代謝調節的重要器官。正常腎小球濾過率約為180ml/L，在濾過的同時，每天約有 900mmol/L（約162g）葡萄糖從腎臟重吸收入血，維持體內能量供應和血糖穩定。腎小管葡萄糖重吸收依靠兩類轉運：鈉-葡萄糖協同轉運蛋白受體（SGLTs）、葡萄糖轉運體（GLUTs）。SGLTs 主要分布在腎小管官腔側，負責重吸收葡萄糖進入腎小管管壁內，再依靠位于管壁側的GLUTs 將葡萄糖轉運至血液或者組織供機體利用。SGLTs 可分為 SGLT1 和SGLT2 兩類，SGLT2 主要分布在腎小管曲段S1 段，是一種高容量、低親和力的轉運蛋白，負責重吸收約 90%的葡萄糖。SGLT1 分布在小腸上皮和腎小管直段（S3 段），負責重吸收剩余的 10%葡萄糖，它是 1 種低容量、高親和力的轉運蛋白質。兩種 SGLTs 受體的分布特點和生物學特性，為健康個體葡萄糖完全重吸收提供了保障。同時因為 SGLT1 同樣在小腸表達，SGLT1 抑制可出現嚴重的腹瀉，稱之為葡萄糖-半乳糖吸收不良癥，所以SGLT2 成為較理想的抑制靶點。

恩格列凈屬于屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑類藥物，能夠阻斷腎臟中葡萄糖的重吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。除用于II 型糖尿病血糖控制之外，FDA 還于2016 年12 月2 日批準恩格列凈用于同時患有心血管疾病的2 型糖尿病患者降低心血管死亡風險，是該類藥物中首個和唯一一個獲批該適應癥的藥物。恩格列凈具有獨特的降糖機制，不依賴胰島素，可彌補二甲雙胍和胰島素的不足，是臨床用藥的一個全新選擇。

3.1 藥代動力學研究

1）吸收

恩格列凈在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的藥代動力學特征未觀察到具有臨床意義的差異?？诜o藥后1.5 小時時達到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對緩慢的終末相。穩態平均血漿AUC和 Cmax 分別為 1870 nmol?h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列凈每日一次治療）和4740 nmol?h/L 和687 nmol/L（25 mg 恩格列凈每日一次治療）。在治療劑量范圍內，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給藥和穩態藥代動力學參數相似，提示藥代動力學隨時間推移呈線性。

與空腹狀態相比，進食高脂肪和高熱量餐后給予25 mg 恩格列凈導致暴露稍低，AUC 降低大約 16％，Cmax 降低大約 37％。認為觀察到的食物對恩格列凈藥代動力學的影響沒有臨床意義，恩格列凈可以在進食后或空腹時給予。

2）分布

根據群體藥代動力學分析估計表觀穩態分布容積為73.8 L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細胞分區大約有36.8％，血漿蛋白結合為86.2％。

3）代謝

人類血漿中沒有檢測到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關全部物質的 10％。體外研究表明，人體內恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 和UGT1A9 進行葡萄糖醛酸反應。

4）消除

根據群體藥代動力學分析，估計恩格列凈的表觀終末消除半衰期為 12.4 小時，表觀口服清除率為 10.6 L/小時。每日一次給藥后，穩態時觀察到相對于血漿 AUC，累積高達 22％，這與恩格列凈的半衰期一致。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約95.6％的藥物相關放射性隨糞便（41.2％）或尿液（54.4％）消除。糞便中回收的絕大多數藥物相關放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關放射性為母體藥物原型。

3.2 藥理毒理

1）藥理作用

鈉葡萄糖共轉運體2（SGLT-2）是將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收進入血液循環的主要轉運蛋白。恩格列凈是一種 SGLT2 抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排出。

2）毒理研究

遺傳毒性：恩格列凈Ames 試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：恩格列凈在700mg/kg/天劑量（按AUC 計算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155 倍）下未見對雌雄大鼠生育力和早期胚胎發育的顯著影響。

在大鼠和兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，恩格列凈在 300mg/kg/d 劑量（按AUC 計算，分別相當于臨床最大給藥劑量 25mg 的 48 倍和128 倍）下未見致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/d 劑量（按AUC 計算，分別相當于臨床最大給藥劑量25mg 的154 倍和 139 倍）下可引起母體毒性以及胎仔發育毒性，可見大鼠胎仔肢骨畸形率增加和兔丟失胎增多。

在大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠自妊娠第 6 天至離乳（哺乳第 20 天）給予恩格列凈 100mg/kg/天（按 AUC 計算，約相當于臨床最大給藥劑量 25mg 的 16倍）未見母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/天劑量下（按AUC 計算，相當于臨床最大給藥劑量25mg 的約4 倍）可引起子代體重減輕。

幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天連續給予恩格列凈 1、10、30 和100mg/kg/d，在100mg/kg/天劑量下（按AUC 計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg 的13 倍）可見腎重增加、腎小管和腎盂擴張，停藥 13 周后未觀察到上述發現。

恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5 倍。

致癌性：在小鼠2 年致癌性試驗中，恩格列凈在1000mg/kg/d 劑量下（按暴露量計算雌性和雄性小鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg 的62 倍和45 倍），雌性小鼠腫瘤發生率未見增加，但可誘發雄性小鼠腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關。

在大鼠2 年致癌性試驗中，恩格列凈在700mg/kg/d 劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性大鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg 的72 倍和42 倍），未見雌性大鼠腫瘤發生率明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發生率顯著增加。

4.1 國外上市情況

EMA：2014 年5 月22 日，Boehringer Ingelheim 申請的恩格列凈片首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，規格 10mg 和 25mg，商品名 Jardiance，在治療成人2 型糖尿病患者中作為飲食和鍛煉的輔助藥物。

FDA：2014 年 8 月 1 日，FDA 批準了 Boehringer Ingelheim 的恩格列凈片的新藥申請，用于2 型糖尿病患者的血糖控制，2016 年12 月增加新適應癥：降低成人2 型糖尿病和心血管疾病患者心血管死亡的風險。獲批規格為10mg 和25mg，商品名Jardiance。

PMDA：2014 年12 月26 日，日本PMDA 批準恩格列凈片上市，用于2 型糖尿病的治療，規格10mg 和25mg，商品名Jardiance。

4.2 國內注冊情況

1）進口制劑：

2017 年09 月，Boehringer Ingelheim 的恩格列凈在中國獲批，規格為10mg和25mg，商品名Jardiance(歐唐靜)。

目前，原研公司在國內以化藥2.4 類（含有已知活性成份的新適應癥的制劑）遞交補充申請（臨床），以擴展恩格列凈片的適應癥。

2）國產制劑：

江蘇豪森藥業集團有限公司和四川科倫藥業股份有限公司的恩格列凈片分別于2020 年7 月29 日和8 月12 日獲批，規格均為10mg 和25mg。

3）申報情況：

江蘇奧賽康藥業有限公司、江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司、正大天晴藥業集團股份有限公司、阿拉賓度制藥有限公司的恩格列凈片生產批件正在審評審批中。

5.1 日本：

乳糖水合物，結晶纖維素，羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，輕質無水硅酸，硬脂酸鎂，羥丙甲纖維素，氧化鈦，滑石粉，聚乙二醇400，黃色氧化鐵。10mg 片重：257mg; 25mg 片重：206mg。

5.2 美國FDA：

乳糖一水合物，微晶纖維素，羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。此外，薄膜包衣含有以下非活性成分：羥丙甲纖維素，二氧化鈦，滑石，聚乙二醇和黃色氧化鐵。

5.3 EMA：

片芯：乳糖一水合物，微晶纖維素，羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，無水膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。薄膜包衣：羥丙甲纖維素，二氧化鈦（E171），滑石，聚乙二醇(400)和黃色氧化鐵(E172)。

5.4 阿根廷：

10mg 規格:輔料：硬脂酸鎂 1.25mg，交聯羧甲基纖維素鈉 5mg，微晶纖維素62.50mg，羥丙基纖維素7.50mg，無水二氧化硅 1.25mg，AMARILLO 02B38190歐巴代（羥丙甲纖維素 2910，二氧化鈦（E171），滑石，聚乙二醇 400，黃色氧化鐵(E172)）7mg，乳糖一水合物162.50mg。

25mg 規格：硬脂酸鎂1mg，交聯羧甲基纖維素鈉4mg，微晶纖維素 50mg，羥丙基纖維素 6mg，無水二氧化硅 1mg，AMARILLO 02B38190 歐巴代（羥丙甲纖維素2910，二氧化鈦（E171），滑石，聚乙二醇 400，黃色氧化鐵(E172)）6mg，乳糖一水合物113mg。

6.1 專利情況

化合物專利：CN201310414119.9 被全部無效。

晶型專利：CN101155794B，保護了恩格列凈的穩定晶型，是否上市晶型有待考證，2026 年 5 月到期。

制劑專利：主案 CN102387783A 被駁回，分案 CN105147662A 實審中，申請日期 2010 年 2 月，該專利對恩格列凈不同給藥劑量下的血藥濃度、藥物組合物的稀釋劑、粘合劑和崩解劑等成分所占比重、藥物劑型、制粒方法等進行了保護，需關注其后續授權情況。

6.2 專利策略

晶型：可規避，或對其進行專利挑戰。

制劑專利：需關注其后續授權情況，如果授權，可根據授權內容進行合理規避或專利挑戰。

德國勃林格殷格翰藥業公司的恩格列凈片 10mg 醫保談判前 9.75 元/片， 2019 年，恩格列凈在醫保談判中降價進入醫保，最新中標價為4.24 元/片。

憑借顯著的降糖效果以及心血管獲益，自上市以來，恩格列凈的銷售額快速增長，2017 年全球銷售額已突破了10 億美元大關。藥物綜合數據庫（PDB）顯示，在全球主要列凈類產品中，恩格列凈一騎絕塵自 2017 年開始反超達格列凈與卡格列凈。2019 年恩格列凈全球銷售額大約為34 億美元，2020 上半年，全球銷售額近20 億美元。

恩格列凈是全球首個降低心血管死亡風險的降糖藥。目前已知，糖尿病會增加患者發生心臟病、中風等疾病的風險，而心血管并發癥反過來也會顯著影響糖尿病患者的身體健康及預期壽命。據估計，在全球范圍內，大約有50%的2 型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。恩格列凈直擊臨床糖尿病管理的核心需求，不僅能有效降糖，同時還可顯著改善心血管結局，是全球首個降低心血管死亡風險的降糖藥。2019 年 7 月，我國國家藥品監督管理局藥品審評中心承辦了勃林格殷格翰恩格列凈片新的臨床申請，其開展的恩格列凈治療慢性腎臟病患者的心 -腎結局研究正在進行中。隨著國內適應癥的擴展，恩格列凈必將展現出更強的競爭力，為國內糖尿病患者帶來更多的福音。

張大志：15001227329（微信同號）